Als am 8. Dezember 1854 Papst Pius IX die unbefleckte Empfängnis der Gottesmutter Maria dogmatisiert, bilden sich zur immer wiederkehrenden Feier dieses Tages zwei Bürgerkomitees in Köln: Das eine beschließt die Errichtung der Mariensäule auf dem Gereonsdriesch, das andere den Bau eines Hospitals für arme und unheilbar Kranke, die im Bürgerhospital nicht aufgenommen werden. Mit letzterer Idee finden der Religionslehrer des Marzellengymnasiums Dr. Christian Vosen und der Kaufmann Peter Michels eine derart spende- und schenkfreudige Bürgerschaft, dass zehn Jahre später der Grundstock für die katholische Stiftung St. Marien-Hospital gelegt wird. 

Das Statut von 1864 sagt unter anderem: 

§    1. Das St. Marien-Hospital bildet ein aus freiwilligen Beträgen gegründetes Andenken an die Feier der Verkündigung des Dogmas von der unbefleckten Empfängnis der allerseligsten Jungfrau Maria, und ist und bleibt aus Veranlassung dieser seiner Entstehung eine katholische Stiftung für alle Zukunft. Dasselbe hat zum Zweck, arme, unheilbare Kranke zur unentgeltlichen Pflege aufzunehmen.
§    2. Für die unentgeltliche Aufnahme eines Kranken in dieses Hospital ist der Nachweis erforderlich, dass derselbe arm und unheilbar krank ist. Dem Geiste der christlichen Liebe entsprechend soll das religiöse Bekenntnis des Kranken nicht als Ausschließungsgrund betrachtet werden.

Am 2. Februar 1864 weiht Kardinal von Geissel auf dem Grundstück am Kunibertskloster das 24.000 Quadratfußgroße zweiflügelig gestaltete St. Marien-Hospital ein. Die „armen Schwestern vom HI. Franziskus in Aachen" übernehmen die Pflege der Kranken und die Führung des Haushalts, der Sanitätsrat Dr. Max Müller macht sich von Anfang an um die ärztliche Leitung verdient, eine Vergütung erhält er dafür nicht. 
Und die Kölner - fast alle bekannten Bürgerfamilien sind auf den Stiftertafeln vertreten - spenden weiter. Erbschaften, Geschenke und Vermächtnisse ermöglichen 1876 und 1881 zwei bauliche Erweiterungen im Zuge der ständig steigenden Krankenzahlen. Eine dritte Erweiterung ist mit der vom Kölner Kaufmann P.W. Ossendorf gestifteten Kapelle verbunden, die am 2. Juli 1884 dem Gottesdienst übergeben wird.

Im Jahr 1889, dem 25. Jahre seines Bestehens, stehen im St. Marien-Hospital 259 Betten zur Verfügung. Mit dem rapiden Zuwachs der Kölner Bevölkerung um die Jahrhundertwende steigt auch die Zahl der Aufnahmegesuche unheilbar Kranker. Daran ändert auch die Sozialgesetzgebung des Deutschen Reiches vorerst nichts. Da Hilfsbedürftige abgewiesen werden müssen, sind weitere bauliche Maßnahmen dringend erforderlich. Wie gut zu diesem Zeitpunkt, dass der in Köln geborene Peter Josef Guffanti dem St. Marien-Hospital sein großes Vermögen vererbt und somit die Finanzierung sichert. Die Neubauten, 1911 in Betrieb genommen, erhöhen nicht nur die Bettenzahl auf 300, sie haben auch weitere positive Folgen: eine wesentliche Verbesserung der Wirtschafträume und sanitären Anlagen, neue technische Einrichtungen und eine Kapellenerweiterung. 

Noch im selben Jahr überschreiten die Pflegetage im St. Marien-Hospital die 100.000-Tage-Grenze. Inzwischen sind drei Oberärzte, ein Augenarzt, ein Assistenzarzt und siebenunddreißig Franziskanerschwestern tätig.  Am 2. Februar 1914 blickt das Hospital auf sein 50-Jähriges Bestehen zurück. Mit geziemendem Stolz berichtet der Vorstandsvorsitzende Justizrat Wirtz, dass von 104.000 Pflegetagen 90.500 auf bedürftige Kranke entfallen: „Das St. Marien-Hospital ist keine Pflegeanstalt und auch kein lnvalidenheim, sondern ein Hospital, und kann nur Kranke aufnehmen, die der Hospitalpflege bedürfen." Dieses Vorstandsmanifest aus dem Jahresbericht von 1917 ist vor dem Hintergrund der sich immer besser entwickelnden staatlichen Fürsorge zu sehen. Die Folge davon: Die Zahl der armen Kranken, der sogenannten Stiftungskranken, geht stetig zurück und wird ein letztes Mal im Jahresbericht von 1962 genannt werden. 

Im wirtschaftlich schwierigen Jahr 1914 heißt es auch für das St. Marien-Hospital mit der finanziellen Misere fertig zu werden. Preissteigerungen und Geldentwertung belasten die Haushaltskasse. Wohlfahrtsamt und Krankenkassen kürzen die Aufenthaltsdauer. Das Krankenhaus wird nur in dringenden Fällen aufgesucht. So baut man um im St. Marien-­Hospital und macht aus vier geräumigen Krankensälen eine Reihe separater, kleinerer Zimmer. Aber das Ärzteteam wird verstärkt: zwei Spezialärzte für die Kinderabteilung und für das Strahleninstitut kommen hinzu. Ein Personenaufzug wird installiert. 

Die 30er Jahre bringen einen noch stärkeren Rückgang der Belegungszahlen. Eine Entwicklung, die erst zum Ende des Jahrzehnts durch die Errichtung zweier neuer Stationen, einer urologischen und einer gynäkologischen, gestoppt werden kann. Mit diesem Bauabschluss 1939 müssen Luftschutzmaßnahmen ergriffen und die Pläne für eine Bäderabteilung ad acta gelegt werden - mangels Materialien. Das wieder 200 Betten-starke St. Marien-Hospital verzichtet auf die Feier seines 75-jährigen Jubiläums. Der Zweite Weltkrieg bricht aus. 
Der Zweite Weltkrieg mit seinen Bombenschäden und Versorgungsschwierigkeiten macht auch vor dem St. Marien-Hospital nicht halt.

Der einzige Lichtblick in dieser Zeit ist am 10. Dezember 1942 der Besuch des neuen Kölner Erzbischofs, Kardinal Dr. Frings, der in der Hauskapelle die heilige Messe zelebriert. Anfang 1945 zwingen schwere Bombentreffer zur Räumung des Hospitals, in dessen Keller aber zu Ostern desselben Jahres, nur wenige Tage nach Beendigung der Kämpfe, schon wieder die erste Messe gelesen wird.

Nichts kennzeichnet die Wiederaufbauleistung so treffend wie diese Zahlen.
Jahresende 1945: 80 Betten
1948: 148 Betten
1949: 220 offene Stellen 
1951: 75.763 Pflegetage. 

Dank der wirkungsvollen Unterstützung des Staates und der Stadt Köln konnten schon 1951 wieder die Vorkriegszahlen erreicht werden. 

Eine willkommene Hilfe bedeutet das Testament des Dr. h.c. Franz Philipps. Wie bereits vorher das Gut Lachern, wird nun auch das Gut Sinnersdorf, beides Stiftungen Kölner Bürger, verkauft. So kann man weitere Grundstücke um das Krankenhaus ankaufen und in den Jahren 1953 und 1954 den Wiederaufbau mit dem dritten Geschoss des Ostflügels und des Mittelflügels fortsetzen. 

Der 8. Dezember 1954 ist ein besonderer Tag in der Geschichte des Hospitals: Zu Ehren der hundertsten Wiederkehr des Tages, an dem Papst Pius IX das Dogma von der unbefleckten Empfängnis der Gottesmutter Maria verkündete, begeht man unter Mitwirkung des Kardinals Dr. Josef Frings und des Oberbürgermeister von Köln, Dr. Ernst Schwering, die Hundertjahrfeier der Entstehung der katholischen Stiftung St. Marien-Hospital - im neunzigsten Jahre der Fertigstellung und Inbetriebnahme dieses Krankenhauses. 

In den letzten vier Jahrzehnten seiner Geschichte wird das St. Marien-Hospital in großem Umfang von baulichen Maßnahmen geprägt: 1959 entsteht am Kunibertskloster der heutige Ernst-Schwering-Bau. Damit bekommen die Krankenzimmer im Altbau ein modernes und die Fassade ein gänzlich neues Gesicht. 1972 ist das Schwesternwohnheim fertig, das trotz staatlicher und städtischer Förderung erhebliche Eigenmittel in Anspruch nimmt. Ende der 70er Jahre werden mit beträchtlichem Aufwand der Ostflügel und der Mitteltrakt saniert. 
Leider muss das Haus Ende 1980 die „Armen Schwestern vom HI. Franziskus" in Aachen nach 117-jähriger aufopferungsvoller und segensreicher Tätigkeit wegen Nachwuchsmangel verabschieden. Mit großer Freude und Dankbarkeit hatten eben diese Schwestern am 28. April 1974 noch die Seligsprechung Ihrer Ordensgründerin Franziska Schervier im Petersdom zu Rom erlebt. Eine wertvolle Hilfe für die Patienten ist der am 4. November 1974 aufgenommene Krankenhausdienst des Katholischen Deutschen Frauenbundes, Ortsverein Köln.

Am 08. Dezember 2003 schließlich wurde das Krankenhaus St. Marien-Hospital auf die neu gegründete St. Marien-Hospital gGmbH übertragen, an der die Stiftung als Gesellschafterin beteiligt ist. 
Die nunmehr über 150-jährige Geschichte des St. Marien-Hospitals zeigt in all ihren Phasen nur allzu deutlich, auf welch große Gegenliebe es als katholische Stiftung Kölner Bürger zur Aufnahme und Pflege von Kranken aller Konfessionen gestoßen ist.

So erfreute es sich auch des besonderen Wohlwollens der Kaiserin Augusta, an deren Besuch die schönen und wertvollen Geschenke erinnern. Wie bereits erwähnt, stiftete der Kölner Bürger P.W. Ossendorf die Hauptkapelle, in der das Tragaltärchen mit der Madonna der französischen Königin Maria von Medici anlässlich der 125-jährigen Wiederkehr der kirchlichen Weihe des Hospitals aufgestellt wurde. Es war durch das Vermächtnis der Kölnerin Sibylla Verkenius 1872 in den Besitz des Hauses gelangt. 

Wenn auch die Geschenke und Stiftungen angesichts der wachsenden staatlichen Fürsorge stark zurückgegangen sind, so gilt für das St. Marien-Hospital, im Kölner Volksmund liebevoll das „Spitölchen" genannt, noch immer die Anerkennung als milde Stiftung vom 30. Juni 1911, was heute der Anerkennung der Gemeinnützigkeit entspricht.